Banca de QUALIFICAÇÃO: CARLOS VIRGÍLIO ROCHA DE SOUSA SILVA

Uma banca de QUALIFICAÇÃO de MESTRADO foi cadastrada pelo programa.
STUDENT : CARLOS VIRGÍLIO ROCHA DE SOUSA SILVA
DATE: 28/07/2023
TIME: 09:00
LOCAL: famed
TITLE:

Investigação molecular de distúrbios da diferenciação do sexo 46,XY

KEY WORDS:

DDS 46,XY, Etiological Diagnosis, Sequencing

PAGES: 35
BIG AREA: Ciências da Saúde
AREA: Medicina
SUMMARY:

Distúrbios da diferenciação do sexo (DDS) são condições congênitas em que alterações genéticas levam ao desenvolvimento atípico do sexo cromossômico, gonadal e/ou anatômico. O termo DDS foi adotado a partir do Consensus Statement on Management of Intersex Disorders,  substituindo termos considerados pejorativos e estigmatizantes, tais como hermafroditismo, pseudo-hermafroditismo, sexo reverso, entre outros. Os DDS podem resultar de variações em genes envolvidos na determinação e diferenciação sexual, acarretando em distúrbios na esteroidogênese gonadal e/ou adrenal e são classificados em três grupos, de acordo com o cariótipo:   DDS 46,XY; DDS 46,XX; e DDS associados a anomalias cromossômicas. O grupo DDS 46,XY é caracterizado por sua complexidade genética e sobreposição fenotípica, podendo apresentar variados graus de subvirilização da genitália externa e diferentes graus de desenvolvimento de estruturas derivadas dos ductos de Wolff e Müller.  O objetivo deste projeto foi realizar a investigação molecular em sujeitos com diagnóstico clínico de DDS e cariótipo 46,XY, classificados no grupo DDS 46,XY e sem etiologia esclarecida. A partir de uma amostra de 58 sujeitos atendidos no Serviço de Genética Clínica do Hospital Universitário Professor Alberto Antunes (HUPAA) com amostra biológica disponível para estudo foram selecionados 10 casos sem alterações patogênicas nos genes AR e SRD5A2. Foi realizado o sequenciamento do gene HSD17B3 pelo método de Sanger no Laboratório de Genética Molecular Humana do HUPAA e, para aqueles em que não foram identificadas alterações patogênicas, o sequenciamento de nova geração (NGS) de 18 genes relacionados aos DDS 46,XY foi realizado no Núcleo de Sequenciamento de Larga Escala da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Não foram identificadas alterações patogênicas no gene HSD17B3 e o NGS identificou alterações em quatro casos. No gene SRY, foi identificada a hemizigose da alteração c.89G>T (p.Arg30Ile) no sujeito DDSXY-03; no gene FKBP4, foi identificada a heterozigose da alteração c.565C>T (p.Arg189Cys) no sujeito DDSXY-04; no gene DHX37, foi identificada a heterozigose da alteração c.2389C>G (p.Leu797Val) no sujeito DDSXY-07; e no gene NR5A1, foi identificada a heterozigose da alteração c.250C>G (p.Arg84Gly) no sujeito DDSXY-10. A alteração p.Arg84Gly não foi previamente descritas na literatura, alteração e p.Leu797Val foi descrita como variante de significado incerto e a alteração p.Arg189Cys foi reportada em bases de dados, sem referência da condição clínica associada . Já a alteração p.Arg30Ile foi descrita em casos de disgenesia gonadal 46,XY.  De acordo com a literatura, a frequência de pacientes diagnosticados com DDS 46,XY sem etiologia esclarecida varia entre 33%-80%, mesmo com os avanços na elucidação diagnóstica. Neste estudo, 40% da amostra apresentou alterações em genes que são fundamentais na determinação/diferenciação do sexo e permanecem em investigação da possível correlação genótipo-fenótipo. Já 60% permanecem em investigação visando a identificação de alterações patogênicas que possam justificar o fenótipo. A análise funcional das alterações aqui identificadas, são necessárias para a correta correlação genótipo fenótipo em cada caso. Os resultados deste estudo reforçam a complexidade da elucidação etiológica dos DDS 46,XY.

BANKING MEMBERS:
Externo(a) ao Programa - 1121104 - DELIA MARIA DE MOURA LIMA HERRMANN
Externo(a) ao Programa - 3443233 - IRAMIRTON FIGUEREDO MOREIRA
Interno(a) - 2370894 - MICHELLE JACINTHA CAVALCANTE OLIVEIRA
Presidente - 1108003 - REGINALDO JOSE PETROLI